Udział
Choroba Huntingtona i medyczna marihuana
Choroba Huntingtona (HD) jest schorzeniem neurodegeneracyjnym o dziedzicznym, autosomalnym dominującym podłożu genetycznym, które z czasem powoduje rozpad komórek nerwowych w mózgu. Chociaż objawy choroby Huntingtona (HD) mogą pojawić się w okresie od niemowlęctwa do starości, najczęściej pojawiają się we wczesnej lub średniej dorosłości, zadając druzgocący cios psychologiczny zarówno osobie, u której zdiagnozowano HD, jak i jej rodzinie, ponieważ objawy zwykle nasilają się w krótkim okresie od 10 do 25 lat. Dlatego też choroba Huntingtona znana jest jako choroba rodzinna, ze względu na fakt, że każde dziecko rodzica chorego na HD ma 50% szans na odziedziczenie wadliwego genu.
Pod względem cech klinicznych, początek HD jest prawie niezauważalny; triada zaburzeń motorycznych, poznawczych i emocjonalnych pojawia się powoli. Faza ta znana jest jako faza przeddiagnostyczna, w której osoby mogą stać się przygnębione, drażliwe, odhamowane, zapominalskie lub niespokojne. Ostatecznie etap ten przechodzi w fazę diagnostyczną, podczas której pojawiają się objawy fizyczne. Początkowo obejmują one subtelne zmiany w koordynacji i drobne ruchy mimowolne, przechodząc w pląsawicę (nieprawidłowe ruchy mimowolne), brak koordynacji i trudności w wykonywaniu dobrowolnych ruchów motorycznych. Pojawia się również nasilająca się dyzartria (zaburzenie mowy spowodowane słabymi lub słabo kontrolowanymi mięśniami ust, twarzy lub górnych dróg oddechowych), dysfagia (trudności w połykaniu) i spowolnione ruchy sakkadowe oczu (jednoczesny ruch oczu). Na tym etapie pogarszają się również funkcje poznawcze, upośledzając planowanie, organizację i rozwój nowych umiejętności motorycznych. Podczas gdy pamięć długotrwała nie ulega degeneracji, pamięć krótkotrwała jest poważnie upośledzona. Mowa pogarsza się szybciej niż rozumienie, ostatecznie prowadząc do utraty zdolności mówienia, ale zachowując znaczny stopień rozumienia.
Referencje
Walker, F.O. (2007). Huntington's disease. The Lancet, [online] 369(9557), pp.218-228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1.
Ross, Christopher A. i R. Margolis. "Choroba Huntingtona". Medicine76 (2020): 305-338
Odnośnie choroby Huntingtona i kannabinoidów
Genetyka i patofizjologia
Jak wspomniano wcześniej, choroba Huntingtona (HD) jest chorobą dziedziczną; była to pierwsza choroba zmapowana przy użyciu technik analizy sprzężeń z sondami DNA. Gen, nazwany genem HTT, znajduje się na chromosomie 4p16.3. Ekspansja polimorficznego powtórzenia trójnukleotydowego (CAG)n powoduje produkcję zmutowanego białka huntingtyny zawierającego nieprawidłowo długi odcinek poliglutaminowy, który jest toksyczny dla neuronów.
Badania in vitro sugerują, że odcinki poliglutaminy przekraczające próg 37 reszt inicjują proces agregacji białek, zaczynając od dimerów i trimerów, a następnie przechodząc do większych oligomerów. Ta agregacja poliglutaminy ostatecznie pokonuje zdolność komórek do ich degradacji, jednocześnie zakłócając normalne funkcjonowanie innych białek. Powoduje to dysfunkcję neuronów i ostatecznie neurodegenerację. Tworzenie się agregatów białkowych zależy od stężenia zmutowanego białka HTT, co tłumaczy obserwowany opóźniony początek HD i ścisły związek między ciężkością choroby a długością powtórzeń poliglutaminowych.
Starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona. Częstość występowania tych schorzeń wzrośnie w nadchodzących latach, nie ma lekarstwa na żadną z nich, a dostępne metody leczenia radzą sobie tylko z objawami, ale nie są ukierunkowane na podstawową przyczynę choroby.
Układ endokannabinoidowy
Roślina Cannabis sativa, powszechnie znana jako marihuana, była znana i używana przez wiele kultur, a jej zastosowania wahały się od leczniczych, takich jak łagodzenie bólu, przez stosowanie włókien do produkcji odzieży i lin, po stosowanie w rytuałach religijnych, ale to wXIX wieku, wraz z przypadkami i świadectwami wskazującymi, że marihuana może łagodzić objawy neurologiczne w niektórych chorobach, roślina ta zajęła szczególne miejsce w praktyce medycznej. Od lat 60-tych XX wieku nastąpiły znaczące przełomy w badaniach, które doprowadziły do identyfikacji delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) i ponad 60 innych kannabinoidów, a także kannabidiolu (CBD) i około 260 innych związków niepsychoaktywnych. W latach 90. zidentyfikowano receptory odpowiedzialne za wiele działań Δ9-THC i utworzono układ endokannabinoidowy (ECS) składający się z receptorów kannabinoidowych, CB1 i CB2, które pośredniczą w fizjologicznych efektach kannabinoidów i należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), istnieją również endogenne ligandy i białka do ich biosyntezy, degradacji i transportu. Kannabinoidy wpływają przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) poprzez interakcję z receptorami CB1. Receptory te występują licznie w regionach mózgu kontrolujących ruch, myślenie, emocje i percepcję sensoryczną. Chociaż receptory CB1 znajdują się głównie na neuronach, są one również obecne, na niższych poziomach, na różnych komórkach glejowych, takich jak astrocyty i oligodendrocyty, a także na neuronalnych komórkach macierzystych. Z kolei receptory CB2 wydają się być ograniczone do komórek układu odpornościowego.
Farmakologia/terapia kannabinoidami
Obecnie istniejące terapie farmakologiczne w HD są bardzo ograniczone i koncentrują się głównie na leczeniu ruchów pląsawiczych za pomocą neuroleptyków oraz stosowaniu leków psychotropowych w celu leczenia depresji lub problemów behawioralnych.
Kannabinoidy były badane zarówno jako środki neuroprotekcyjne, jak i łagodzące objawy, w obu przypadkach badania osiągnęły fazę kliniczną. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych, a także na ludzkich próbkach tkanek pośmiertnych od pacjentów z HD, wykazały szereg zmian w CB1, CB2 i enzymach hydrolizujących, zaobserwowano również zmniejszenie liczby receptorów CB1.
Stymulacja receptorów CB1 zapobiegła ich pogorszeniu, umożliwiając tym samym ECS hamowanie zdarzeń ekscytotoksycznych, które inicjują uszkodzenie neuronów i regulują wytwarzanie czynnika wzrostu, który promuje przeżycie neuronów. Receptory CB2 znajdują się głównie w mikrogleju, rezydentnych komórkach odpornościowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), działają jak makrofagi mózgu, będąc pierwszą i główną linią obrony przed patogenami i uszkodzonymi komórkami, wydzielają również czynniki, które wspierają neurony, a także cząsteczki przeciwzapalne, pełniąc w ten sposób ważną funkcję ochronną. Dane przedkliniczne wskazują na potencjalną rolę CB2 w zmniejszaniu aktywacji mikrogleju i zapobieganiu neurodegeneracji.
Poniższa tabela podsumowuje neuroprotekcyjne działanie różnych kannabinoidów zaobserwowane w przedklinicznych modelach choroby Huntingtona (HD).
| Kannabinoid | Receptor | Model | Efekt | Uwagi |
| WIN 55,212-2, Δ9-THC | CB1 | Chinolinian, malonian, R6/2 | Chroni neurony prążkowia | Może działać poprzez łagodzenie uszkodzeń ekscytotoksycznych |
| Agoniści CB1 (ratowanie genetyczne) | CB1 | R6/2 | Poprawia połączenia synaptyczne | Brak skuteczności w zakresie funkcji motorycznych |
| Selektywni agoniści CB2 | CB2 | Malonian, R6/2, chinolinian | Zmniejsza stan zapalny, chroni neurony | Celuje w aktywację mikrogleju |
| CBD | n/d | 3-Nitropropionian | Chroni neurony | Może obejmować PPAR lub mechanizmy antyoksydacyjne |
| CBG | n/d | R6/2, 3-nitropropionian | Chroni neurony | Mechanizm niejasny, niezależny od receptorów CB |
| CBD + Δ9-THC (Sativex®) | Mieszane | Malonian, 3-nitropropionian | Chroni neurony | Skuteczność w R6/2 zależy od postaci Δ9-THC |
Podczas gdy badania przedkliniczne sugerują potencjalne korzyści ze stosowania kannabinoidów w chorobie Huntingtona (HD), badania kliniczne przyniosły mieszane wyniki.
Wczesne badania koncentrowały się na łagodzeniu objawów:
- Pierwsze badania w latach 90-tych testowały wpływ CBD i syntetycznego THC (nabilonu) na zmniejszenie ruchów pląsawiczych, charakterystycznego objawu HD. Badania te wykazały jednak brak poprawy lub nawet pogorszenie pląsawicy
- Jeden opis przypadku i badanie pilotażowe wykazały pewne korzyści ze stosowania nabilonu w przypadku pląsawicy i problemów behawioralnych
- Niedawno przeprowadzono badanie nad wpływem różnych preparatów kannabinoidowych (Sativex®, nabilone, dronabinol) na dystonię, kolejny częsty objaw HD. Pacjenci wykazywali poprawę w zakresie dystonii, wraz ze zmniejszoną drażliwością i apatią.
Działania na rzecz neuroprotekcji:
Zachęcone danymi przedklinicznymi na temat neuroprotekcyjnego działania kombinacji CBD i THC, badanie kliniczne w Hiszpanii badało Sativex® jako potencjalną terapię modyfikującą chorobę w HD, niestety badanie nie przyniosło dowodów na to, że Sativex® spowolnił postęp choroby. Może to być spowodowane krótkim okresem leczenia (12 tygodni) i silnym efektem placebo.
Poniższa tabela podsumowuje badania kliniczne badające zastosowanie kannabinoidów w leczeniu choroby Huntingtona (HD).
| Badanie | Rok | Projekt | Ustalenia | Formuły |
|---|---|---|---|---|
| Curtis & Rickards | 2006 | Opis przypadku | Poprawa zachowania i zmniejszenie pląsawicy u pacjenta | Nabilon (1mg kapsułka/dzień) |
| Curtis i in. | 2009 | Randomizowane badanie kontrolowane | Poprawa pląsawicy, wskaźnika neuropsychiatrycznego i tendencja do poprawy zachowania | Nabilon (kapsułka 1 lub 2 mg) |
| Saft i in. | 2018 | Badanie kliniczno-kontrolne | Poprawiony wynik motoryczny i podskala dystonii | Sativex® (12 rozpyleń) lub Dronabinol (4,4-5 mg) lub Sativex® (7 rozpyleń) lub Dronabinol (2,8 mg) lub Nabilone (0,5-1 mg) |
| López-Sendón Moreno i in. | 2016 | Randomizowane badanie kontrolowane | Brak znaczącej różnicy w wynikach motorycznych | Sativex® (spray doustny, do 12 rozpyleń/dzień) |
Referencje
Akinyemi, E., Randhawa, G., Longoria, V., & Zeine, R. (2020). Efekty medycznej marihuany w zaburzeniach ruchu, z naciskiem na chorobę Huntingtona; przegląd literatury. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 23, 389-395. doi:https://doi.org/10.18433/jpps30967.
Bates, G. P., Dorsey, R., Gusella, J. F., Hayden, M. R., Kay, C., Leavitt, B. R., Nance, M., Ross, C. A., Scahill, R. I., Wetzel, R., Wild, E. J., & Tabrizi, S. J. (2015). Choroba Huntingtona. Nature Reviews Disease Primers, 1(1). doi:https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.5.
McColgan, P., & Tabrizi, S. J. (2017). Choroba Huntingtona: przegląd kliniczny. European Journal of Neurology, 25(1), 24-34. doi:https://doi.org/10.1111/ene.13413.
ACNP. (b.d.). Neuropsychofarmakologia - 5. generacja postępu. [online] Dostępne pod adresem: https://acnp.org/digital-library/neuropsychopharmacology-5th-generation-progress/
Walker, F.O. (2007). Huntington's disease. The Lancet, [online] 369(9557), pp.218-228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1
Nance, M. A. (2017). Rozdział 1 - Genetyka choroby Huntingtona. [online] ScienceDirect. Dostępne na stronie: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780128018934000018
Kannabinoidy w chorobach neurologicznych i psychicznych. (2015). Elsevier. doi:https://doi.org/10.1016/c2013-0-00592-0.
Murillo-Rodriguez, E., Pandi-Perumal, S. R., & Monti, J. M. (Eds.). (2021). Kannabinoidy i zaburzenia neuropsychiatryczne. Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii. Cham: Springer International Publishing. doi:https://doi.org/10.1007/978-3-030-57369-0.
Laprairie, R. B., Bagher, A. M., Rourke, J. L., Zrein, A., Cairns, E. A., Kelly, M. E. M., Sinal, C. J., Kulkarni, P. M., Thakur, G. A., & Denovan-Wright, E. M. (2019). Pozytywna modulacja allosteryczna receptora kannabinoidowego typu 1 zmniejsza oznaki i objawy choroby Huntingtona w mysim modelu R6/2. Neuropharmacology, 151, 1-12. doi:https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.03.033.
Sagredo, O., Pazos, M., Valdeolivas, S., & Fernández-Ruiz, J. (2012). Kannabinoidy: Nowe leki w leczeniu choroby Huntingtona. Recent Patents on CNS Drug Discovery, 7(1), 41-48. doi:10.2174/157488912798842278.
Fernández-Ruiz, J., Gómez-Ruiz, M., García, C., Hernández, M., & Ramos, J. A. (2017). Modelowanie zaburzeń neurodegeneracyjnych w celu opracowania terapii neuroprotekcyjnych opartych na kannabinoidach. Methods in Enzymology, 175-198. doi:https://doi.org/10.1016/bs.mie.2017.06.021.
Aymerich, M. S., Aso, E., Abellanas, M. A., Tolon, R. M., Ramos, J. A., Ferrer, I., Romero, J., & Fernández-Ruiz, J. (2018). Farmakologia/terapia kannabinoidami w przewlekłych chorobach zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego. Biochemical Pharmacology, 157, 67-84. doi:https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.08.016.
Badania kliniczne
Neuroprotekcja przez kannabinoidy w chorobie Huntingtona
ClinicalTrials.gov ID NCT01502046
