Udział
Choroba Parkinsona i medyczna marihuana
Choroba Parkinsona (PD) jest najczęstszym neurodegeneracyjnym zaburzeniem ruchu i drugim zaburzeniem neurodegeneracyjnym po chorobie Alzheimera, dotykającym 2-3% populacji w wieku 65 lat lub starszej.
Komponent zaburzeń ruchowych w chorobie Parkinsona jest dobrze rozpoznany, szczególnie w odniesieniu do drżenia. Występują jednak również inne objawy ruchowe, takie jak sztywność, bradykinezja/akinezja (spowolnienie ruchu/utrata dobrowolnego ruchu mięśni) i niestabilność postawy.
W ostatnich latach badania wykazały, że występuje również niezliczona liczba cech niemotorycznych, takich jak upośledzenie funkcji poznawczych, dysfunkcja autonomiczna, zaburzenia snu, depresja i hiposmia (utrata węchu). Co więcej, komponent niemotoryczny wydaje się poprzedzać objawy ruchowe o wiele lat i wpływa na wiele układów narządów, takich jak układ pokarmowy i moczowo-płciowy, prowadząc do zaparć i zaburzeń oddawania moczu. Inne wczesne objawy ostrzegawcze obejmują zaburzenia zachowania podczas snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (zaburzenia zachowania podczas snu REM), niedociśnienie ortostatyczne (spadek ciśnienia krwi podczas wstawania lub siadania), nadmierną senność w ciągu dnia i depresję. Pacjenci jednak często nie ujawniają tych informacji podczas wizyt lekarskich, albo z powodu wstydu, albo dlatego, że nie są świadomi, że objawy te mogą być związane z chorobą Parkinsona.
Czynniki ryzyka choroby Parkinsona (PD) obejmują wiek, płeć, przy czym mężczyźni są bardziej podatni w porównaniu z kobietami, a także czynniki środowiskowe, takie jak narażenie na niektóre pestycydy i zamieszkiwanie na obszarach wiejskich, również zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem PD. Toksyny takie jak MPTP, syntetyczna toksyna i annonacyna, naturalnie występująca toksyna znajdująca się w niektórych owocach z rodziny Annonaceae, mogą powodować uszkodzenie komórek mózgowych w istocie czarnej pars compacta (w skrócie nigrostriatal lub SNc jest częścią pnia mózgu odpowiedzialną za przekazywanie sygnałów między mózgiem a ciałem, odgrywa kluczową rolę w kontroli ruchu) i wywołać formę parkinsonizmu, która różni się nieznacznie od klasycznego typu, dodatkowo wysoki poziom manganu, trichloroetylenu i tlenku węgla może również prowadzić do zespołu parkinsonizmu.
Choroba Parkinsona i kannabinoidy
Patofizjologia choroby Parkinsona
Jak wspomniano wcześniej, jedną z charakterystycznych cech PD jest utrata neuronów w określonych obszarach istoty czarnej, ale także wewnątrzkomórkowa akumulacja α-synukleiny.
We wczesnych stadiach PD uszkodzenie neuronów ogranicza się do określonej części istoty czarnej (nazwanej tak ze względu na pigment zawarty w tych neuronach, określany jako neuromelanina, podobny wyglądem do melaniny skórnej), zwanej obszarem brzuszno-bocznym. Obszar ten zawiera pigmentowane neurony dopaminergiczne, niezbędne do kontroli ruchu. Inne neurony dopaminergiczne śródmózgowia są względnie nienaruszone w tym punkcie, ponieważ szacowana utrata komórek w tych grupach koreluje bezpośrednio z procentem obecnego w nich pigmentu neuromelaniny.
Białko α-synukleina występuje głównie w mózgu, gdzie odgrywa kluczową rolę w komunikacji neuronów za pośrednictwem pęcherzyków synaptycznych, regulacji dopaminy i funkcji mikrotubul. W PD nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanej a-synukleiny znajduje się w wewnątrzcytoplazmatycznych inkluzjach zwanych ciałami Lewy'ego (Lbs), z powodu nieprawidłowego fałdowania staje się nierozpuszczalna i tworzy bogate w b-arkusze agregaty amyloidowe, które gromadzą się i tworzą inkluzje wewnątrzkomórkowe, ostatecznie zakłócając funkcje mitochondriów, lizosomów i proteasomów, uszkadzając błony biologiczne i cytoszkielet prowadząc do degeneracji neuronów.
Chociaż ani utrata pigmentowanych neuronów dopaminergicznych, ani odkładanie się α-synukleiny w neuronach nie są wyłącznymi objawami choroby Parkinsona, w połączeniu stanowią ostateczną diagnozę idiopatycznej PD.
Genetyka
Podczas gdy idiopatyczna PD jest prawdopodobnie spowodowana połączeniem czynników genetycznych i środowiskowych, mutacje w określonych genach odziedziczonych po rodzicach mogą również prowadzić do Parkinsona.
Gen SNCA kodujący alfa-synukleinę był pierwszą zidentyfikowaną genetyczną przyczyną choroby Parkinsona, a A53T pierwszą patogenną mutacją zidentyfikowaną dla SNCA. Mutacja w genie zmienia sekwencję białka, powodując wariant, który jest bardziej podatny na nieprawidłowe fałdowanie i agregację, inne patogenne mutacje SNCA mogą wpływać na ilość a-synukleiny lub zmieniać jej modyfikacje potranskrypcyjne i / lub jej interakcje z innymi organellami komórkowymi i systemami transportowymi. Jednym z przykładów jest upośledzenie funkcji mitochondriów.
Mechanizmy mitochondrialne upośledzone w chorobie Parkinsona (PD)
| Gen | Funkcja | Spowodowane uszkodzenia | Konsekwencje | Rola w PD |
|---|---|---|---|---|
| PINK1 | Mitochondrialna kontrola jakości (kinaza serynowo-treoninowa) | Nie oznacza uszkodzonych mitochondriów | Upośledzona mitofagia (usuwanie uszkodzonych mitochondriów) | Przyczynia się do dysfunkcji mitochondriów w PD |
| Parkin | Mitochondrialna kontrola jakości (ligaza ubikwityny E3) | Nie może być rekrutowany przez PINK1 do usuwania uszkodzonych mitochondriów | Tak samo jak PINK1 | |
| LRRK2 (mutant) | Autofagia (klirens komórkowy) | Zakłóca autofagię, spowalnia degradację alfa-synukleiny | Prowadzi do akumulacji alfa-synukleiny, która jest cechą charakterystyczną PD. | |
| GBA1 | Enzym lizosomalny (glukocerebrozydaza) | Zmniejszona zdolność do metabolizowania glukozyloceramidu | Dysfunkcja lizosomalna, nagromadzenie substancji toksycznych | Najważniejszy znany genetyczny czynnik ryzyka PD |
| LRP10 | Transport białek między przedziałami komórkowymi | Nieznany | Może przyczyniać się do powstawania ciał Lewy'ego, co w niektórych przypadkach jest cechą charakterystyczną patologii PD. |
Kannabinoidy
Roślina konopi indyjskich, Cannabis sativa, jest bogata w związki chemiczne zwane fitokannabinoidami. Do dziś zidentyfikowano ich ponad 100, przy czym delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) jest najbardziej znanym i odpowiedzialnym za psychoaktywne działanie marihuany. Kannabidiol (CBD), drugi najobficiej występujący składnik, nie ma działania psychotropowego.
Te kannabinoidy pochodzenia roślinnego naśladują naturalny układ endokannabinoidowy organizmu (ECS). Anandamid i 2-arachidonyloglicerol (2-AG) to przykłady endokannabinoidów wytwarzanych przez ludzki organizm. Zarówno fitokannabinoidy, jak i endokannabinoidy oddziałują z receptorami kannabinoidowymi, w szczególności CB-1 i CB-2. Receptory te są uważane za najważniejsze składniki ECS.
Podczas interakcji z receptorami, kannabinoidy działają jako system sprzężenia zwrotnego, szczególnie w prążkowiu (jądro w podkorowych zwojach podstawy przodomózgowia) wpływając na ilość dopaminy uwalnianej przez neurony dopaminergiczne. Kannabinoidy mogą również poprawiać działanie GABA (neuroprzekaźnika hamującego) w zwojach podstawy mózgu, zmniejszając sygnały pobudzające do neuronów dopaminergicznych, a także hamować pobudzenie neuronów dopaminergicznych poprzez aktywację CB-1 w synapsach glutaminergicznych. Mechanizmy te przyczyniają się do zmniejszenia ruchów mimowolnych (dyskinez) w chorobie Parkinsona.
Badania przedkliniczne wskazują również na istnienie mechanizmów neuroprotekcyjnych i efektów poprawiających ruch, osiąganych przez:
- Wzmocniony GABA: Kannabinoidy mogą wzmacniać hamujące działanie GABA w mózgu, prowadząc do spokojniejszej ogólnej aktywności i potencjalnie zmniejszając drżenie lub niekontrolowane ruchy.
- Zwiększone uwalnianie acetylocholiny: Kannabinoidy mogą stymulować uwalnianie acetylocholiny, innego neuroprzekaźnika zaangażowanego w kontrolę ruchu. Może to pomóc zrekompensować niedobór acetylocholiny obserwowany w chorobie Parkinsona.
Badania wskazują, że układ endokannabinoidowy (ECS) jest bardziej aktywny w PD, ze zwiększoną liczbą receptorów i cząsteczek kannabinoidów. Sugeruje to, że własny układ kannabinoidowy organizmu może próbować przeciwdziałać procesowi chorobowemu.
- Wykazano, że kannabinoidy, takie jak THC, chronią neurony dopaminowe przed degeneracją w zwierzęcych modelach PD.
- Kannabinoidy mają również właściwości przeciwzapalne, które mogą pomóc w zapobieganiu postępującej utracie neuronów dopaminowych.
- Kannabinoidy poprawiają funkcje motoryczne w modelach PD, a niektóre badania wykazały zmniejszenie drżenia, akinezji (trudności w inicjowaniu ruchu) i upośledzenia motorycznego.
Efekty farmakologiczne wykazane przez kannabinoidy w różnych modelach PD i innych chorób
| Związek | Model | Profil działalności |
|---|---|---|
| Oleoiloetanoloamid (OEA) | Model 6-OHDA PD u myszy | Zmniejsza objawy i markery dyskinezy |
| Doustny ekstrakt kannabinoidowy (OCE) | Pacjenci z dyskinetyczną PD | Nieskuteczny w leczeniu dyskinez |
| Konopie indyjskie (wędzone) | Pacjenci z PD | Poprawia drżenie, sztywność, bradykinezję, sen i ból. |
| WIN-55,212-2 | Wywołany L-DOPA model fluktuacji ruchowych w PD | Zmniejsza nieprawidłowe ruchy mimowolne |
| OEA i palmitoiloetanoloamid (PEA) | Zapalenie układu nerwowego wywołane przez LPS u szczurów | Zmniejsza stres oksydacyjny i nitrozacyjny |
| WIN-55,212-2 i HU-210 | Zapalenie układu nerwowego wywołane przez LPS u szczurów | Chroni neurony, hamuje odpowiedź zapalną |
| THC | Neurotoksyczność wywołana przez MPP+, laktacystynę i parakwat | Chroni neurony |
| THCA, THC i CBD | Cytotoksyczność indukowana przez MPP+ | Chroni neurony i ma działanie przeciwutleniające |
| WIN-55,212-2 | Nieprawidłowe ruchy mimowolne wywołane L-DOPA | Łagodzi objawy |
| WIN-55,212-2 | Cytotoksyczność indukowana przez PSI | Chroni komórki |
| WIN-55,212-2 i HU-210 | Model MPTP PD | Chroni neurony, zmniejsza stan zapalny, poprawia funkcje motoryczne |
| (9)-THCV | Jednostronne zmiany 6-OHDA u szczurów | Poprawia funkcje motoryczne i chroni neurony |
| (9)-THCV | Model LPS PD u myszy | Zmniejsza stan zapalny i chroni neurony |
| AM251 i HU210 | Model dyskinezy wywołanej lewodopą | HU210 zmniejsza niektóre nieprawidłowe ruchy |
| WIN-55,212-2 | Model MPTP PD | Chroni neurony |
| Rymonabant | Jednostronne zmiany 6-OHDA | Poprawia funkcje motoryczne |
| JWH015 | Model MPTP PD | Zmniejsza stan zapalny |
| Wektor adenowirusowy wymuszający ekspresję receptora CB1 | Model R6/2 choroby Huntingtona | Chroni neurony i poprawia ich funkcjonowanie |
| CBD | Model 3NP choroby Huntingtona | Chroni neurony |
| CBD | Model 6-OHDA PD | Zwiększa aktywność enzymów antyoksydacyjnych |
| Różne kannabinoidy | Różne modele | Potencjalne działanie przeciwutleniające |
| Kannabinoidy | Różne modele | Może zmniejszać stan zapalny układu nerwowego |
| CBD | Model β-amyloidowy choroby Alzheimera | Chroni neurony i promuje wzrost nowych neuronów |
| JWH-133 | Model AβPP/PS1 choroby Alzheimera | Zmniejsza stan zapalny i gromadzenie się nieprawidłowych białek |
| Sativex® | Model choroby Alzheimera z nadekspresją Tau | Redukuje stany zapalne i wolne rodniki |
| MDA7 | Model choroby Alzheimera wywołany przez Aβ | Zmniejsza stan zapalny, wspomaga usuwanie białek, poprawia pamięć |
| CBG | Model 3NP choroby Huntingtona | Poprawia funkcje motoryczne, chroni neurony, zmniejsza stan zapalny |
| HU210 | Model mutacji huntingtyny | Chroni komórki |
| ACEA, HU-308 i CBD | Malonianowy model choroby Huntingtona | Zmniejsza stan zapalny |
Skróty: LPS = lipopolisacharyd; 6-OHDA = 6-hydroksydopamina; PSI = inhibitor proteasomu; 3NP = kwas 3-nitropropionowy; MPP+ = 1-metylo-4-fenylopirydynia; SN = substantia nigra; TH = hydroksylaza tyrozynowa.
Referencje
Poewe, W., Seppi, K., Tanner, C.M., Halliday, G.M., Brundin, P., Volkmann, J., Schrag, A.-E. i Lang, A.E. (2017). Parkinson Disease. Nature Reviews Disease Primers, 3(3), p.17013. doi:https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.13.
Balestrino, R. i Schapira, A.H.V. (2019). Choroba Parkinsona. European Journal of Neurology, 27(1), pp.27-42. doi:https://doi.org/10.1111/ene.14108.
Connolly, B.S. i Lang, A.E. (2014). Farmakologiczne leczenie choroby Parkinsona. JAMA, 311(16), p.1670. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2014.3654.
Armstrong, M.J. i Okun, M.S. (2020). Diagnostyka i leczenie choroby Parkinsona. JAMA, [online] 323(6), s. 548-560. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.22360.
Garcia-Arencibia, M., Garcia, C. i Fernandez-Ruiz, J. (2009). Kannabinoidy i choroba Parkinsona. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets- CNS & Neurological Disorders), [online] 8(6), s.432-439. doi:https://doi.org/10.2174/187152709789824642.
Baul, H.S., Manikandan, C. i Sen, D. (2019). Receptor kannabinoidowy jako potencjalny cel terapeutyczny w chorobie Parkinsona. Biuletyn Badań Naukowych, 146, s. 244-252. doi:https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.01.016.
Buhmann, C., Mainka, T., Ebersbach, G. i Gandor, F. (2019). Dowody na stosowanie kannabinoidów w chorobie Parkinsona. Journal of Neural Transmission, 126(7), pp.913-924. doi:https://doi.org/10.1007/s00702-019-02018-8.
More, S.V. i Choi, D.-K. (2015). Obiecujące terapie oparte na kannabinoidach w chorobie Parkinsona: objawy motoryczne do neuroprotekcji. Molecular Neurodegeneration, 10(1). doi:https://doi.org/10.1186/s13024-015-0012-0.
Stampanoni Bassi, M., Sancesario, A., Morace, R., Centonze, D. i Iezzi, E. (2017). Kannabinoidy w chorobie Parkinsona. Cannabis and Cannabinoid Research, 2(1), pp.21-29. doi:https://doi.org/10.1089/can.2017.0002.
Badania kliniczne
Olej z konopi indyjskich na ból w chorobie Parkinsona,
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03639064,Parkinson Disease,INTERVENTIONAL
Wpływ medycznej marihuany na pozamotoryczne objawy choroby Parkinsona
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05106504,”Bladder,Overactive|Parkinson Disease”,OBSERVATIONAL
Wyniki nakazują krajową integrację z marihuaną jako lekiem
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03944447,Chronic Pain|Chronic Pain Syndrome|Chronic Pain Due to Injury|Chronic Pain Due to Trauma|Fibromyalgia|Seizures|Hepatitis C|Cancer|Crohn Disease|HIV/AIDS|Multiple Sclerosis|Traumatic Brain Injury|Sickle Cell Disease|Post Traumatic Stress Disorder|Tourette Syndrome|Ulcerative Colitis|Glaucoma|Epilepsy|Inflammatory Bowel Diseases|Parkinson Disease|Amyotrophic Lateral Sclerosis|Chronic Traumatic Encephalopathy|Anxiety|Depression|Insomnia|Autism|Opioid-use Disorder|Bipolar Disorder|Covid19|SARS-CoV Infection|COVID-19|Corona Virus Infection|Coronavirus,INTERVENTIONAL
Kannabinoidy w leczeniu choroby Parkinsona: Wyniki badań klinicznych i obserwacyjnych
| Kannabinoid | Projekt badania | Wpływ na chorobę Parkinsona | Ustalenia |
| Nabilon (syntetyczny kannabinoid) | RCT (podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) | Dyskineza wywołana lewodopą (LID) | Zmniejszona dotkliwość i czas trwania LID |
| Cannador (ekstrakt z konopi indyjskich z THC i CBD) | RCT (podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) | LID, funkcje motoryczne, jakość życia, sen, ból, ogólny parkinsonizm | Brak znaczącego wpływu na LID lub większość innych środków |
| Anandamid (endogenny kannabinoid) | RCT | Objawy motoryczne, LID | Brak znaczącego wpływu |
| CBD | RCT | Objawy ruchowe, LID, ogólny parkinsonizm, samopoczucie, jakość życia | Mieszane wyniki; niektóre badania wykazały poprawę samopoczucia i jakości życia, ale ograniczony wpływ na objawy ruchowe. |
| CBD | RCT (badanie krzyżowe) | Niepokój, drżenie | Zmniejszony niepokój, brak wpływu na drżenie |
| Nabilone | RCT | Mentalność, zachowanie, nastrój, objawy ruchowe, ogólny parkinsonizm, jakość życia, sen, ból | Poprawa mentalności, zachowania i nastroju; brak wyraźnego wpływu na objawy motoryczne |
| Konopie indyjskie (obserwacja) | Obserwacja (kwestionariusz retrospektywny) | Objawy ruchowe, ogólny parkinsonizm, dyskinezy, ból | Samodzielnie zgłaszana poprawa w niektórych aspektach, ale ograniczone możliwości uogólnienia |
| CBD (obserwacja) | Obserwacyjny (pilotażowy z otwartą próbą) | Psychoza, objawy ruchowe, dyskinezy, ogólny parkinsonizm | Poprawa psychozy; ograniczony wpływ na objawy ruchowe |
| Konopie indyjskie (obserwacja) | Badanie obserwacyjne (otwarte) | Objawy motoryczne, objawy niemotoryczne | Poprawa objawów motorycznych u niektórych, brak wpływu na innych |
| Konopie indyjskie (obserwacja) | Obserwacja (kwestionariusz retrospektywny) | Jakość życia, nastrój, sen, energia, objawy ruchowe | Samodzielnie zgłaszana poprawa w niektórych aspektach, ale ograniczone możliwości uogólnienia |
| Konopie indyjskie (obserwacja) | Badanie obserwacyjne (otwarte) | Ból, objawy ruchowe | Zmniejszenie bólu u niektórych, poprawa objawów ruchowych u niektórych |
| Konopie indyjskie (obserwacja) | Obserwacja (kwestionariusz retrospektywny) | Objawy motoryczne, objawy niemotoryczne | Samodzielnie zgłaszana poprawa w niektórych aspektach, ale ograniczone możliwości uogólnienia |
| Konopie indyjskie (obserwacja) | Obserwacja (kwestionariusz retrospektywny) | Objawy motoryczne, objawy niemotoryczne | Samodzielnie zgłaszana poprawa w niektórych aspektach, ale ograniczone możliwości uogólnienia |
| Olej z konopi indyjskich (obserwacja) | Obserwacja (kwestionariusz retrospektywny) | Objawy motoryczne, objawy niemotoryczne | Samodzielnie zgłaszana poprawa w niektórych aspektach, ale ograniczone możliwości uogólnienia |
| Konopie indyjskie (obserwacja) | Obserwacja (kwestionariusz retrospektywny) | Objawy motoryczne, objawy niemotoryczne | Samodzielnie zgłaszana poprawa w niektórych aspektach, ale ograniczone możliwości uogólnienia |
