Udział
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) i marihuana medyczna
Nawet po dziesięcioleciach badań medycznych, konkretne przyczyny reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) pozostają nieuchwytne. Globalne obciążenie tą przewlekłą układową chorobą autoimmunologiczną wzrosło w ciągu ostatnich dziesięcioleci, dotykając około 18 milionów ludzi na całym świecie, zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) wpływa przede wszystkim na tkanki maziowe. Tkanka ta wyściela jamy stawów maziowych, kaletki maziowe i pochewki ścięgien, zwłaszcza ścięgien zginaczy dłoni i stóp. Składa się z wyspecjalizowanej formy tkanki łącznej, która obejmuje komórki, włókna i macierz zewnątrzkomórkową. Błona maziowa, będąca częścią tej tkanki, wytwarza płyn maziowy, który smaruje i odżywia chrząstkę stawową. RZS charakteryzuje się ogólnoustrojowym zapalnym zapaleniem wielostawowym, co oznacza, że kilka stawów jest dotkniętych jednocześnie. Nieleczone RZS może prowadzić do zniszczenia stawów, deformacji, a nawet śmierci.
Schorzenie to zalicza się do chorób autoimmunologicznych, co oznacza, że jest spowodowane błędnym atakiem układu odpornościowego na zdrowe komórki. W przypadku RZS wiąże się to z infiltracją błony maziowej w wielu stawach przez różne komórki odpornościowe, w tym limfocyty T (kluczowi gracze w odporności adaptacyjnej), limfocyty B (odpowiedzialne za produkcję przeciwciał) i monocyty, które są prekursorami makrofagów i odgrywają kluczową rolę w procesie zapalnym, a także w naprawie tkanek. Początek i progresja reumatoidalnego zapalenia stawów przebiega według określonego schematu:
- Aktywacja komórek śródbłonka: Jest to początkowy etap rozwoju RZS.
- Neowaskularyzacja: Nowe naczynia krwionośne wrastają do dotkniętych stawów.
- Rozrost błony maziowej: Komórki podobne do fibroblastów i makrofagów namnażają się, prowadząc do pogrubienia błony maziowej.
- Tworzenie się pannusa: Rozszerzona błona maziowa, zwana teraz "pannus", atakuje kość okołostawową.
- Uszkodzenie stawów: Pannus prowadzi do erozji kości i degradacji chrząstki, powodując obrzęk i ból stawów.
- Produkcja cytokin i chemokin: Uwalniane są cząsteczki zapalne, takie jak TNF, IL-6 i GM-CSF.
- Zapalenie: Cytokiny i chemokiny aktywują komórki śródbłonka i przyciągają komórki odpornościowe do stawu.
- Wytwarzanie osteoklastów: Aktywowane fibroblasty, komórki B, limfocyty T, monocyty i makrofagi wytwarzają RANKL, który stymuluje tworzenie osteoklastów.
- Degradacja chrząstki: Metaloproteinazy i inne enzymy rozkładają macierz chrząstki.
Jak wspomniano wcześniej, mechanizm prowadzący do choroby klinicznej pozostaje nieznany; wiadomo jednak, że zaangażowane są zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Zidentyfikowano kilka czynników, w tym:
Czynniki genetyczne
- Allele HLA-DRB1: Najbardziej znaczącym genetycznym czynnikiem ryzyka są allele ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-DRB1, szczególnie te z sekwencją aminokwasową "wspólnego epitopu". Osoby będące nosicielami tych alleli mają znacznie zwiększone ryzyko zachorowania na RZS.
- Inne loci genowe: Dodatkowe loci genetyczne zostały powiązane z RZS, co sugeruje poligenowy wzór dziedziczenia. Pewną rolę mogą również odgrywać interakcje gen-gen i gen-środowisko.
Czynniki środowiskowe
- Palenie tytoniu: Palenie tytoniu jest dobrze poznanym czynnikiem ryzyka, szczególnie u osób ze wspólnym epitopem. Zwiększa zarówno ryzyko zachorowania na RZS, jak i nasilenie choroby.
- Zapalenie przyzębia: Infekcje jamy ustnej, takie jak zapalenie przyzębia, zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem RZS.
- Mikrobiom: Skład mikrobiomu jelit, jamy ustnej i płuc może wpływać na podatność na RZS. Niektóre gatunki bakterii, takie jak Prevotella i Porphyromonas gingivalis, zostały powiązane z chorobą.
- Infekcje wirusowe: Zakażenie wirusem Epsteina-Barr zostało zasugerowane jako potencjalny czynnik ryzyka RZS, w oparciu o jego związek z loci genetycznymi związanymi z chorobą.
Autoprzeciwciała
- Czynnik reumatoidalny (RF): Obecność czynnika reumatoidalnego we krwi jest powszechną cechą RZS, chociaż nie jest on specyficzny dla tej choroby.
- Przeciwciała przeciwko białkom antycytrulinowanym (ACPA): ACPA są wysoce specyficzne dla RZS i często są wykrywane na wiele lat przed wystąpieniem objawów klinicznych.
Inne czynniki
- Płeć: Kobiety są bardziej narażone na zachorowanie na RZS niż mężczyźni.
- Wiek: Najwyższa zachorowalność na RZS występuje u osób w wieku 60 lat i starszych.
- Historia żywych urodzeń: Nulliparność (brak dzieci) wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia RZS.
- Narażenia we wczesnym okresie życia: Palenie tytoniu przez matkę w czasie ciąży może zwiększać ryzyko wystąpienia RZS u potomstwa.
- Otyłość: Wyższa masa ciała wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia RZS.
Chociaż czynniki te przyczyniają się do ryzyka wystąpienia RZS, ważne jest, aby pamiętać, że nie każda osoba z tymi czynnikami ryzyka zachoruje na tę chorobę.
Najnowsze badania pokazują również, że choroby reumatyczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), choroba zwyrodnieniowa stawów i toczeń rumieniowaty (SLE), są związane ze znacznym ryzykiem sercowo-naczyniowym (CV), w tym chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, chorobą naczyń mózgowych i chorobą tętnic obwodowych, ze względu na wiele wspólnych mechanizmów molekularnych i metabolicznych. Aby dodać jeszcze więcej trudności, złożona interakcja czynników genetycznych i epigenetycznych w RZS, w połączeniu z jego postępującym charakterem, często sprawia, że leczenie kliniczne stanowi wyzwanie. Sytuację pogarszają niekorzystne skutki uboczne wielu obecnie stosowanych terapii oraz niezadowalające wskaźniki odpowiedzi u 20-40% pacjentów z RZS. W związku z tym konieczne jest poszukiwanie nowych i alternatywnych metod leczenia.
Kannabinoidy, aktywne związki występujące w konopiach indyjskich, wywierają swoje działanie poprzez interakcje z określonymi receptorami w organizmie. Dwa główne receptory kannabinoidowe to CB1 i CB2.
Receptor CB1:
- Znajduje się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w obszarach takich jak kora nowa, hipokamp, zwoje podstawy, móżdżek i pień mózgu.
- Wiąże się z Δ9-THC, głównym związkiem psychoaktywnym w marihuanie.
- Pośredniczy w większości efektów THC na ośrodkowy układ nerwowy.
Receptor CB2:
- Wysoka ekspresja w układzie odpornościowym.
- Bierze udział w regulacji funkcji odpornościowych.
- Występuje również w mózgu, głównie w mikrogleju (komórkach odpornościowych ośrodkowego układu nerwowego).
Kannabinoidy i regulacja układu odpornościowego:
- Obecność receptorów CB1 i CB2 na komórkach odpornościowych sugeruje ich rolę w regulacji układu odpornościowego.
- Badania pokazują, że kannabinoidy mogą mieć działanie przeciwzapalne.
- Kannabinoidy mogą zmniejszać produkcję cytokin i chemokin oraz zwiększać regulację komórek T-regulacyjnych w celu stłumienia stanu zapalnego.
Kilka modeli zwierzęcych zostało wykorzystanych do zbadania możliwej skuteczności przeciwreumatycznej kannabinoidów. Wyniki były obiecujące, wykazując zmniejszenie stanu zapalnego, ponieważ kannabinoidy zmniejszały liczbę leukocytów polimorfojądrowych w ostrym zapaleniu, zapobiegały przewlekłemu zapaleniu wielostawowemu i chroniły stawy przed uszkodzeniem poprzez zmniejszenie zapalenia komórek maziowych i niszczenia chrząstki. Zmniejszały również ból poprzez zmniejszenie nocycepcji (wykrywanie szkodliwego bodźca) w zapaleniu stawów wywołanym adiuwantem i hamowały wydzielanie cytokin prozapalnych, takich jak TNFα. Konieczne są jednak dalsze badania w celu potwierdzenia ich skuteczności u ludzi.
Przeprowadzono również badania na ludziach, zarówno nad postępem choroby w płynie maziowym, jak i wpływem marihuany na ból reumatoidalny. Wyniki badań podsumowano w poniższych tabelach.
Podsumowanie badań nad postępem choroby w płynie maziowym
| Badanie | Autorzy | Przedmioty | Badane kannabinoidy | Ustalenia |
|---|---|---|---|---|
| Badanie układu endokannabinoidowego | Richardson i in. | Pacjenci z chorobą zwyrodnieniową stawów (OA) i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) | 2-arachidonyloglicerol, CB1, CB2 | Znaleziono endokannabinoidy i receptory kannabinoidowe w płynie maziowym, co sugeruje ich udział w chorobach reumatoidalnych. |
| Eksperymenty ex vivo na metaloproteinazach macierzy (MMP) | Johnson i in. | Fibroblasty maziowe od pacjentów z OA, RZS i łuszczycowym zapaleniem stawów | Kwas ajulemowy, CP55,940, WIN55,212-2 | Kannabinoidy zmniejszyły MMP i cytokiny prozapalne, sugerując działanie przeciwzapalne. |
| Wpływ CBD na fibroblasty mazi stawowej | Badanie uzupełniające (nie określono autorów) | Fibroblasty maziowe od pacjentów z RZS | CBD | CBD zmniejszyło cytokiny prozapalne i MMP, sugerując działanie przeciwzapalne. |
| Psi model choroby zwyrodnieniowej stawów (OA) | Inna grupa | Spontaniczny model choroby zwyrodnieniowej stawów u psów | Naked CBD, CBD w kapsułkach liposomalnych | CBD zmniejszyło cytokiny prozapalne, zwiększyło cytokiny przeciwzapalne i złagodziło ból. |
| Myszy model zapalenia płuc | Autorzy tekstu podsumowującego | Modele mysie ogólnoustrojowego lub miejscowego zapalenia płuc | Ekstrakty o wysokiej zawartości CBD, ekstrakty o wysokiej zawartości THC | Ekstrakt o wysokiej zawartości CBD zmniejszał stężenie cytokin prozapalnych i migrację komórek zapalnych. |
| Wpływ CBD na komórki Th17 | Kotschenreuther i in. | Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym | Olej CBD, anandamid | CBD i anandamid zwiększały różnicowanie prozapalnych komórek pomocniczych Th17 T, co sugeruje ostrożność w stosowaniu kannabinoidów u pacjentów z RZS. |
Podsumowanie badań nad wpływem marihuany leczniczej na ból reumatoidalny
| Tytuł badania/Autorzy | Przedmioty | Interwencja | Droga podania | Kluczowe ustalenia |
|---|---|---|---|---|
| Ekstrakty lecznicze na bazie konopi indyjskich (Notcutt i in.) | Pacjenci z bólem przewlekłym (n=34) | THC, CBD lub mieszane ekstrakty | Spray podjęzykowy | Ekstrakty na bazie THC są najbardziej skuteczne w zwalczaniu bólu przy minimalnych skutkach ubocznych. |
| Sativex® (nieokreśleni autorzy) | Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów (n=58) | Nabiximols (THC + CBD) | Aerozol do jamy ustnej (wieczorem) | Znacząca poprawa w zakresie ruchu, bólu spoczynkowego i jakości snu (brak poprawy w zakresie sztywności porannej); brak odstawienia lub poważnych skutków ubocznych. |
| Konopie indyjskie w leczeniu bólu neuropatycznego (autorzy nieokreśleni) | Pacjenci z bólem neuropatycznym (n=35) | Marihuana na bazie THC (średnia/niska dawka) | Vaporizer | Działanie przeciwbólowe porównywalne do konwencjonalnych leków przeciwbólowych; łagodne, przejściowe efekty psychoaktywne. |
| Wdychana marihuana klasy farmaceutycznej (nieokreśleni autorzy) | Pacjenci z fibromialgią (n=20) | Różne odmiany konopi (zawartość THC/CBD) | Wdychanie | Wysoka zawartość THC znacząco obniżyła próg bólu ciśnieniowego; efekt osłabiony przez CBD (sugeruje interakcję antagonistyczną). |
| Przegląd badań klinicznych dotyczących redukcji bólu przez konopie indyjskie (najnowszy przegląd) | Różne schorzenia (w tym stwardnienie rozsiane i RZS) | Leki na bazie konopi indyjskich | Nie określono | Najskuteczniejsza jako terapia uzupełniająca w opornym na leczenie stwardnieniu rozsianym i przewlekłym bólu reumatoidalnym. |
| Przegląd leków na zapalenie stawów na bazie konopi indyjskich (Grupa Nowa Zelandia) | Nie określono (przegląd) | Produkty lecznicze na bazie konopi indyjskich | Nie określono | Badania na zwierzętach sugerują zmniejszenie bólu; badanie Sativex® na ludziach nie wykazało przewagi nad konwencjonalnym leczeniem; brak wyraźnych dowodów na przepisanie przez lekarza. |
Skróty: MS: stwardnienie rozsiane; RA: reumatoidalne zapalenie stawów; THC: tetrahydrokannabinol; CBD: Kannabidiol; n: Liczba uczestników
Badania przedkliniczne wykazały obiecujące wyniki dotyczące właściwości przeciwzapalnych zarówno psychoaktywnych, jak i niepsychoaktywnych kannabinoidów; jednak niektóre badania wskazywały również na istnienie niepożądanych skutków ubocznych. Mimo że skutki uboczne były łagodne i łatwo odwracalne, niektórzy pacjenci spożywający naturalną marihuanę nadal przerywali jej stosowanie. Działania niepożądane wpływały głównie na zdolności psychomotoryczne, powodując wydłużenie czasu reakcji, zaburzenia uwagi selektywnej, pamięci krótkotrwałej i kontroli motorycznej. Dodatkowo, marihuana wpływała na funkcje poznawcze, prowadząc do zmniejszenia zdolności uczenia się i zapamiętywania nowych informacji. Wreszcie, zdarzenia sercowo-naczyniowe związane z ostrym używaniem konopi indyjskich obejmowały tachykardię, niedociśnienie i zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego u osób z dusznicą bolesną.
Działanie leków na bazie konopi indyjskich obserwowano głównie w badaniach przedklinicznych in vitro i ex vivo. Zmienność receptorów kannabinoidowych jest sugerowana jako możliwe wyjaśnienie rozbieżności między przedklinicznymi badaniami na zwierzętach a wynikami u ludzi. Ponadto, różne odmiany konopi mogą prowadzić do różnych wyników. Przyszłe badania powinny skupić się na określeniu dokładnych właściwości przeciwzapalnych określonych składników konopi dla każdego szczepu, aby dokładnie zdefiniować właściwości przeciwzapalne podawanych szczepów.
Badania kliniczne
| Tytuł badania | Adres URL badania | Warunki | Typ badania |
|---|---|---|---|
| Badanie dotyczące używania konopi indyjskich przez pacjentów z przewlekłym zapaleniem stawów | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33159797/ | Reumatoidalne zapalenie stawów | OBSERWACYJNE |
| Wpływ marihuany na ból i stan zapalny wśród pacjentów z reumatoidalnym lub łuszczycowym zapaleniem stawów | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34510141/ | Reumatoidalne zapalenie stawów | Łuszczycowe zapalenie stawów |
| Odpowiedź terapeutyczna kannabidiolu w reumatoidalnym zapaleniu stawów | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04831294 | Reumatoidalne zapalenie stawów | Konopie indyjskie |
| Suplementacja błonnika w reumatoidalnym zapaleniu stawów | https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01710358 | Reumatoidalne zapalenie stawów | INTERWENCYJNE |
Referencje
Aletaha, D., & Smolen, J. S. (2018). Diagnostyka i leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów. JAMA, 320(13), 1360. https://doi.org/10.1001/jama.2018.13103
Cai, Y., Zhang, J., Liang, J., Xiao, M., Zhang, G., Jing, Z., Lv, L., Nan, K., & Dang, X. (2023). Obciążenie reumatoidalnym zapaleniem stawów: Findings from the 2019 Global Burden of Diseases Study and Forecasts for 2030 by Bayesian Age-Period-Cohort Analysis. Journal of Clinical Medicine, 12(4), 1291. https://doi.org/10.3390/jcm12041291
Ebel, A. V., & O'Dell, J. R. (2021). Cechy kliniczne, diagnostyka i leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów. Physician Assistant Clinics, 6(1), 41-60. https://doi.org/10.1016/j.cpha.2020.08.004
Światowa Organizacja Zdrowia: WHO & Światowa Organizacja Zdrowia: WHO. (2023, 28 czerwca). Reumatoidalne zapalenie stawów. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/Rheumatoid-arthritis
Lowin, T., Tingting, R., Zurmahr, J., Classen, T., Schneider, M., & Pongratz, G. (2020). Kannabidiol (CBD): zabójca fibroblastów maziowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Cell Death and Disease, 11(8). https://doi.org/10.1038/s41419-020-02892-1
Paland, N., Hamza, H., Pechkovsky, A., Aswad, M., Shagidov, D., & Louria-Hayon, I. (2023). Konopie indyjskie i reumatoidalne zapalenie stawów: Przegląd oceniający korzyści, ryzyko i przyszłe kierunki badań. Rambam Maimonides Medical Journal, 14(4), e0022. https://doi.org/10.5041/rmmj.10509
Gonen, T., & Amital, H. (2020). Konopie indyjskie i kannabinoidy w leczeniu chorób reumatycznych. Rambam Maimonides Medical Journal, 11(1), e0007. https://doi.org/10.5041/rmmj.10389
George, G., Shyni, G. L., & Raghu, K. G. (2020). Aktualne i nowe cele terapeutyczne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Inflammopharmacology, 28(6), 1457-1476. https://doi.org/10.1007/s10787-020-00757-9
Romano, S., Salustri, E., Ruscitti, P., Carubbi, F., Penco, M., & Giacomelli, R. (2018). Choroby sercowo-naczyniowe i metaboliczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Current Rheumatology Reports, 20(12). https://doi.org/10.1007/s11926-018-0790-9
